微生态药物：治疗疾病从“肠”计“益”

微生态药物主要有活体生物药、大分子药、微生态小分子制剂、噬菌体四大类。不同于传统药物，微生态药物应用了与人体共生的肠道微生物，比传统药物安全性更高，见效更快。因为应用了功能性活体菌，微生态药物进入人体肠道后，其作用机制更多样且可复制，易获得更佳的治疗效果。

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“便便可以治病吗？”早在1700年前我国东晋时期，葛洪在《肘后备急方》一书中曾记载使用黄龙汤（粪汁）治疗食物中毒及感染性肠炎。明代《本草纲目》中也记载了粪菌液可用于治疗肠道疾病。

如今，古人的“便便”疗法有了新发展。近日美国食品药品监督管理局（FDA）批准了一种名为Rebyota的药物，这是FDA批准的首个粪便微生物群产品。Rebyota被批准用于预防18岁及以上人群的艰难梭菌感染（CDI）复发，适用于个体在完成针对复发性CDI的抗生素治疗后使用。

微生态药物更安全、见效快

“微生物包括细菌、真菌、病毒等，其中95%以上的微生物依附在胃肠道。”中国医学科学院北京协和医学院放射医学研究所长聘教授樊赛军介绍，肠道不仅是人体进行消化、吸收和废物排出的重要场所，同时也是免疫器官。

微生态制剂是在微生态学理论指导下生产的一类能够调节肠道微生态平衡的生物制品，包括益生菌、益生元和合生元。

“而微生态药物则是指利用正常微生物或调节微生物使其正常生长的物质制成的药物制剂。”樊赛军说。

微生态药物与传统的微生态制剂有所不同，传统微生态制剂多为非处方药，适应症单一模糊，主要针对急慢性腹泻等，而微生态药物目前在研的适应症广泛而明确。

微生态药物主要有活体生物药、大分子药、微生态小分子制剂、噬菌体四大类。活体生物药包括微生物整体或部分实体，通过补充、恢复调整微生物菌群实现治疗疾病的目的；大分子药是微生物初级代谢产物，通过刺激机体免疫系统产生免疫物质从而发挥其功效；微生态小分子制剂是微生物次级代谢产物，通过阻断信号传导通路，达到治疗的目的；噬菌体是感染细菌等微生物的病毒，可以“捕食”细菌等。

“此次FDA批准的微生物群产品就是基于粪菌移植（FMT）的活体生物药。”樊赛军解释，这种活体生物药将微生态的一些活体作为配方药物应用到人体肠道，并可在肠道定植生长，通过微生物、神经、免疫、新陈代谢的作用来影响微生物群落，维持、重建或恢复健康的人体微生态，达到预防或治疗人类疾病的效果。

樊赛军表示，不同于传统药物，微生态药物应用了与人体共生的肠道微生物，比传统药物安全性更高，见效更快。因为应用了功能性活体菌，微生态药物进入人体肠道后，其作用机制更多样且可复制，易获得更佳的治疗效果。而且与FMT相比，这种微生态药物是在已有的大量FMT治疗经验基础上，进一步优化活体菌后形成的。成功定植到肠道后，其将达到对疾病进行有针对性和持续性治疗的目的。

可治疗肠病、糖尿病、肿瘤等多种疾病

近年来，Evelo、Seres、辉凌制药等许多微生物制药企业，纷纷进入微生物技术与产品的研发和临床试验，促使微生物相关技术和微生态医药研发进入快速发展阶段。

当前微生态药物覆盖了肠道微生物、口腔微生物、生殖道微生物和皮肤微生

物，肠道微生物仍是主要聚焦领域，该领域的微生态药物公司占比高达90%以上，其中又以活体生物药药企最多。

活体生物药包括FMT、配方菌、代谢产物和人工改造菌。其中FMT在国内外被广泛地应用在治疗复发性或难治性CDI、腹泻、炎症性肠病（IBD）、肠易激综合征（IBS）等肠道功能性和器质性疾病，神经精神系统疾病（焦虑、自闭症、抑郁症和帕金森病），代谢性疾病（肥胖、糖尿病）和肿瘤等疾病的治疗中。

配方菌和代谢产物形态成分明确，可摆脱供体的依赖，实现工艺控制和规模化生产，而人工改造菌可实现定制功能的表达。

“活体生物药研究进展比较快，大部分都已进入临床研究阶段，且多处于Ⅱ期，少数几款已进入Ⅲ期。”樊赛军介绍，“在研产品主要治疗消化系统疾病，其中又以CDI和IBD为最主要的两个适应症。”

活体生物药针对消化系统的在研适应症还包括IBS，以及脂肪性肝炎。其他在研项目还包括乳糖不耐症、2型糖尿病、风湿性关节炎、银屑病、过敏性皮肤炎、肥胖、肿瘤、自闭症等。

在肿瘤治疗方面，英国活菌制药公司4D Pharma的活体生物药MRx0518的临床Ⅰ/Ⅱ期（NCT03637803）的期中试验分析结果提示，免疫检查点抑制剂治疗后耐药的肾细胞癌在使用MRx0518后达到临床获益的主要疗效终点。

我国正在新赛道上努力前行

我国微生物相关基础和临床研究越来越丰富，在国际上也占有一席之地。

“目前微生态制剂在我国被应用于饲料、农业、医药保健和食品等各领域。”樊赛军说，2015—2020年，中国肠道微生物生态制剂市场规模保持37.5%的复合增速上涨。

但是，微生态药物的研发在中国实际上刚刚起步，相关研发和生产企业也不多，包括深圳未知君生物科技有限公司（以下简称未知君）、慕恩（广州）生物科技有限公司（以下简称慕恩生物）、杭州奕景生物科技有限公司和广州知易生物科技有限公司（以下简称知易生物）等在内的多数企业的产品仍处于在研状态，自主创新的微生态药物距离真正进入中国临床及实际应用可能还有很长一段路要走。

可喜的是，从国家、地方对于微生物组培养和产品开发的支持，可以看出中国在微生态药物产业领域，表现出极大的积极性。几家微生态药物公司也不断传来好消息。未知君作为中国首家专注于肠道微生物治疗的AI制药公司，入选全球“50家最聪明的公司”，其产品XBI-302拿到了FDA在亚洲的首个FMT药物临床试验批准；慕恩生物自主研发的创新型活体生物药MNC-168单药在我国获批Ⅰ期临床研究。这是一款慕恩生物基于其独有的Culture-To-Product技术平台发现并开发，用于治疗恶性肿瘤的单株活体生物药；知易生物SK08活菌散是国际上首次采用新菌种（脆弱拟杆菌）开发的活体生物药。

樊赛军表示：“我认为微生态药物的研发和临床应用离不开国家政策的引导和扶持、制定申报和临床应用规范以及安全性和疗效的有效监管。在明确的作用机制、可靠的临床有效性和安全性评价的基础上，我们还需要充分地了解微生态药物制药工业化的复杂性和产业链成熟度。”

“相信在国家政策的引导下，在社会资本和企业的通力合作下，微生态药物在我国势必会快速发展成一个新兴的行业，推动我国医药产业发展，造福人民。”樊赛军对微生态药物的未来充满信心。

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